Πολυγονίδια επηρεάζουν την κλινική εικόνα ακόμη και των απλών ΜΕΝΔΕΛΙΚΏΝ ασθενειών, ενώ χιλιάδες γονίδια επηρεάζουν την κλινική εικόνα ενός σύνθετου γενετικού νοσήματος.
Κεντρικός στόχος της γενετικής του ανθρώπου είναι να βοηθήσει να κατανοήσουμε το πώς η γενετική ποικιλότητα έχει ως αποτέλεσμα την εκδήλωση κάποιας ασθένειας, π.χ. τη Κυστικής ίνωσης. Η κυστική ίνωση είναι πολυσυστηματική νόσος που οδηγεί σε χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, λοιμώξεις του αναπνευστικού, παγκρεατική ανεπάρκεια, στειρότητα στον άνδρα, κλπ. Το 1989 διευκρινίστηκε ότι η μοριακή βλάβη αφορούσε μόνο ένα αυτοσωματικό γονίδιο. Παρότι είναι μονογονιδιακή νόσος, η κλινική εικόνα ποικίλει ακόμη και μεταξύ αδελφών. Αυτό αρχικά είχε αποδοθεί στην ύπαρξη περισσότερων από 1600 μεταλλάξεις στο υπεύθυνο γονίδιο. Αργότερα όμως διαπιστώθηκε ότι οι διαφορές στην κλινικά εικόνα οφειλόταν και στην ύπαρξη στη γενετική σύσταση των αδελφών και άλλων τροποποιητικών γονιδίων με αποτέλεσμα να επηρεάζεται η μεταγραφή του υπεύθυνου γονιδίου ή ο φαινότυπος του ατόμου με άλλους τρόπους. ΄Αλλα παραδείγματα απλών μεντελικών ασθενειών που διαπιστώθηκε ότι επηρεάζονται από τροποποιητικά γονίδια είναι η δρεπανοκυτταρική αναιμία (βλέπε εικόνα 1) και η οικογενής υπερχοληστερολαιμία.
Η διαπίστωση αυτή επέφερε σημαντικές εξελίξεις στην κατανόηση της αιτιοπαθογένειας αυτών των ασθενειών, στη μοριακή διάγνωση, αλλά και στη θεραπευτική αντιμετώπισή τους. Αυτό σημαίνει ότι πολλές ασθένειες που θεωρούσαμε ότι είναι απλές κληρονομικές ασθένειες, στην πραγματικότητα η κλινική τους εικόνα καθορίζεται από πολλά γονίδια, τα πολυγονίδια, η δράση του καθενός από αυτά έχει μικρή μόνο συνεισφορά στη διαμόρφωση του φαινοτύπου (κλινικής εικόνας). Μοντέλο δράσης πολυγονιδίων διαπιστώθηκε και σε άλλα χαρακτηριστικά, όπως είναι το ύψος (περισσότερα από 200 γονίδια) και ο αυτισμός.
Μια νέα μελέτη (Evan A. Boyle, Yang I. Li, Jonathan K. Pritchard. An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic. Cell, 2017; 169 (7): 1177) από την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Stanford προτείνει κάτι εντελώς εντυπωσιακό – συναρπαστικό/προκλητικό/διαφορετικό. Η γονιδιακή δραστηριότητα των κυττάρων είναι τόσο ευρέως δικτυωμένη ώστε ουσιαστικά οποιοδήποτε γονίδιο μπορεί να επηρεάσει την κλινική εικόνα κάποιας ασθένειας ή άλλων σύνθετων χαρακτηριστικών. Ως αποτέλεσμα, το μεγαλύτερο μέρος της κληρονομικότητας των ασθενειών δεν οφείλεται σε μια μόνο χούφτα γονιδίων του DNA μας, αλλά σε μικρές προσθετικές συνεισφορές χιλιάδων γονιδίων (Εικ. 2). Με απλά λόγια, σε οποιοδήποτε κύτταρο, μπορεί να υπάρχουν 50 έως 100 γονίδια με άμεσες επιδράσεις σε ένα δεδομένο γνώρισμα/ασθένεια, καθώς επίσης άλλα 10.000 περιφερειακά γονίδια που εκφράζονται στο ίδιο κύτταρο με έμμεσες επιδράσεις στο χαρακτηριστικό αυτό. Σύμφωνα με αυτό το σκεπτικό, το ύψος ενός ατόμου δεν καθορίζεται από 200 μόνο γονίδια, αλλά ουσιαστικά από ολόκληρο το γονιδίωμα μας, αλλά και το περιβάλλον.
του Κωνσταντίνου Τριανταφυλλίδη, Καθηγητή Γενετικής ΑΠΘ