Το 2ο Γυμνάσιο Ιωαννίνων έχει τις ρίζες του σ΄ ένα από τα παλαιότερα σχολεία της πόλης μας το «Γυμνάσιο Θηλέων», το οποίο στεγαζόταν στην οδό Παύλου Μελά στο σημείο που σήμερα είναι το κτίριο του ΙΚΑ.
Στη συνέχεια το «Γυμνάσιο Θηλέων» μεταστεγάστηκε στο καινούριο κτίριο επί της οδού Παπανδρέου, όπου σήμερα είναι το 2ο Λύκειο, σε οικόπεδο του Ιδρύματος «Γεωργίου Σταύρου». Ήταν ένα από τα καλύτερα σχολεία της πόλης των Ιωαννίνων, με αίθουσα τελετών και αίθουσα χημείας. Τα εγκαίνιά του έγιναν την 8η Ιανουαρίου 1967. Από τότε έως το 1977 λειτούργησε ως Ενιαίο Γυμνάσιο (εξατάξιο) Θηλέων.
Κατόπιν χωρίστηκε σε Α’ και Β’ Γυμνάσιο Θηλέων Ιωαννίνων και λειτουργούσε με πρωινή – απογευματινή βάρδια και μεγάλο αριθμό μαθητριών (περίπου 500 μαθήτριες το καθένα). Το 1980 το Α’ Γυμνάσιο Θηλέων μεταφέρθηκε εκεί που σήμερα είναι το 3ο Λύκειο Ιωαννίνων. Το 1981 το Β’ Γυμνάσιο Θηλέων παύει να είναι Γυμνάσιο μαθητριών και γίνεται μεικτό σχολείο. Ταυτόχρονα χωρίζεται σε Γυμνάσιο και Λύκειο, το 2ο Γυμνάσιο Ιωαννίνων και το 2ο Λύκειο Ιωαννίνων, με πρώτο διευθυντή των δυο σχολείων τον κ. Ν. Υφαντή. Τα δυο σχολεία λειτούργησαν ανεξάρτητα με πρωινή – απογευματινή βάρδια και συστεγαζόταν έως το 1993.
Το 1993 ολοκληρώθηκε το κτίριο του 2ου Γυμνασίου, δίπλα στο 2ο Λύκειο σε οικόπεδο του Ιδρύματος «Γεωργίου Σταύρου». Τη σχολική χρονιά 1993-1994 το 2ο Γυμνάσιο Ιωαννίνων μεταστεγάστηκε στο καινούριο κτίριο και λειτούργησε ως αυτόνομη σχολική μονάδα με πρώτο Δ/ντη τον κ. Φαίδωνα Γερογιάννη. Από το 1993 και μετά, το σχολείο λειτουργεί κανονικά και μέχρι το σχολικό έτος 2008-2009 λειτουργούσαν και τμήματα ένταξης. Κατά το σχολικό έτος 1998-1999, με υπουργική απόφαση, μετατράπηκε και μετονομάστηκε σε 2ο Γυμνάσιο Διαπολιτισμικής Εκπ/σης Ιωαννίνων. Ως διαπολιτισμικό σχολείο υποστηρίζει τη λειτουργία Τμημάτων Υποδοχής (ΤΥ1 και ΤΥ2) για αλλοδαπούς μαθητές.