Το Στ΄ 4/τάξιο Δημ. Σχολείο Τρικάλων ιδρύθηκε το έτος 1929, όταν με το νόμο 4397 έγιναν μεικτά όλα τα Δημ. Σχολεία του κράτους, στη θέση του μέχρι τότε λειτουργούντος Δ΄ 2/ταξίου Δημ. Σχολείου Θηλέων Τρικάλων, το οποίο είχε ιδρυθεί το 1916. Μετά την μεικτοποίηση των σχολείων το Δ΄ 2/τάξιο Θηλέων Τρικάλων καταργήθηκε το Στ΄ 4/τάξιο μεικτό Δημ. Σχολείο Τρικάλων, το οποίο λειτούργησε και λειτουργεί ως Δημόσιο. Από το 1929 μέχρι το1934 στεγάζονταν στο ιδιωτικό κτήριο του Δημητρίου Οικονόμου, στη συνοικία Αγίου Κων/νου και απέναντι του σημερινού Β΄ Δημ. Σχολείου.
Το έτος 1934 μεταφέρθηκε στο ιδιωτικό κτήριο των αδερφών Κατσαρού κοντά στο σιδηροδρομικό σταθμό και στη συνοικία Ζ. Πηγής Σαραγίων γιατί πολλοί μαθητές της συνοικίας αυτής φοιτούν σ’ αυτό το σχολείο. Το κτήριο αυτό είχε μόνο δύο αίθουσες και ένα γραφείο και γι’αυτό υποχρεώθηκε ο ιδιοκτήτης ν’ ανεγείρει ακόμη δύο αίθουσες οι οποίες και πληρούσαν τους όρους υγιεινής, ενώ οι άλλες δύο ήσαν εντελώς ανθυγιεινές. Όλες όμως οι αίθουσες ήταν μικρές και ανεπαρκείς και το εμβαδόν τους έφτανε τα 30 τμ για κάθε αίθουσα. Σε κάθε αίθουσα στεγάζονταν 100 μαθητές γιατί το σχολείο είχε πληθώρα μαθητών, 700 περίπου μαθητές.
Το διδακτήριο βομβαρδίστηκε τον Απρίλιο του 1941 από τους Γερμανούς και έμειναν μόνο οι τοίχοι. Ευτυχώς όμως ο ιδιοκτήτης το επισκεύασε αμέσως. Όλα τα έπιπλα, σκεύη, όργανα και η πλούσια βιβλιοθήκη κατεστράφησαν. Σχολικός κήπος δεν υπήρχε ελλείψει χώρου. Από το έτος 1946 στεγάζεται στο διδακτήριο και το Ε΄ 6/τάξιο Δημ. Σχολείο Τρικάλων του οποίου το διδακτήριο κατείχετο παρανόμως υπό του κρατικού νοσοκομείου. Παρ’ όλους τους διαρκείς αγώνες τους οποίους κατέβαλαν τα δύο σχολεία δεν κατόρθωσαν λόγω της αντίδρασης των γιατρών της πόλης ν’ αποδεσμεύσουν το διδακτήριο και να το αποδώσουν στο φυσικό του κάτοχο.
Από το Σεπτέμβριο του 1974 το Σχολείο στεγάζεται επί της οδού Φλεγίου ιδιοκτησίας Κλειδωνά- Χατζοπούλου.
Μέχρι το 1958 η οργανικότητα του Σχολείου ήταν 4/θέσιο με αριθμό μαθητών 322. Από το 1959-1960 η οργανικότητα του Σχολείου ήταν 6/θέσιο με αριθμό μαθητών 401.
Από το Σχολικό έτος 1986-87 μέχρι το Σχολ. έτος 1995-1996 το Σχολείο λειτουργεί 14/θέσιο, ως σχολείο εφαρμογής νέων προγραμμάτων με αριθμό μαθητών 300.
Αργότερα το σχολείο λειτούργησε ως 12/θέσιο μέχρι την μετεγκατάστασή του στο κτήριο της οδού Αγίου Κωνσταντίνου 42 όπου λειτουργεί ως 6/θέσιο μέχρι και το 2016. Στη συνέχεια μετεγκαταστάθηκε σε νέο κτίριο στην περιοχή Πάσχου όπου λειτουργεί από το Σεπτέμβριο του 2016.
