Κατά την εποχή ανάμεσα στο πέρασμα του Ξενοφώντα μέχρι την κοσμοκρατορία του Μ. Αλεξάνδρου, η Τραπεζούντα και όλες οι ελληνικές αποικιακές πόλεις του Ευξείνου απόλαυσαν περιόδου ειρήνης και ευημερίας, επεκτεινόμενες επίσης όχι μόνο στα παράλια μέρη, αλλά και προς το εσωτερικό της περιοχής, εξελληνίζοντας συνέχεια όλο και περισσότερα φύλα.

Ως εξελληνισμένες περιοχές κατά την εποχή του Μ. Αλεξάνδρου αναφέρονται τα Κόμανα, τα Κάβειρα, η Γαζίουρα και η Αμάσεια. Την ίδια περίοδο η Τραπεζούντα, τα Κοτύωρα, η Αμισός και η Σινώπη βρίσκονταν σε υψηλό επίπεδο εμπορικής και πολιτικής δύναμης όπως μπορεί να συμπεράνει κανείς από τα πολυάριθμα νομίσματα, έχοντας παράλληλα απόλυτη αυτονομία και ανεξαρτησία. Αναφέρεται μάλιστα ότι ο Μ. Αλέξανδρος επανέφερε το δημοκρατικό πολίτευμα στην πόλη Αμισό, που το είχε στερηθεί επί Περσοκρατίας.

Το 120 π.Χ. τον διαδέχεται ο γιός του Μιθριδάτης ΣΤ΄ Ευπάτωρ (120-63 π.Χ.). επί βασιλείας του οποίου το βασίλειο του Πόντου έφτασε στο υψηλότερο σημείο της ακμής του και απέκτησε πολύ μεγάλη φήμη. Η παιδεία που δέχτηκε ο Μιθριδάτης από την Ελληνίδα μητέρα του, τη γυναίκα του αλλά και από τους Έλληνες αξιωματικούς, ιστορικούς, ποιητές, πολιτικούς και φιλοσόφους του περίγυρού του, τον κατέστησε γνωστό σε όλο τον πολιτισμένο κόσμο εκείνης της εποχής. Επιχειρώντας να πραγματοποιήσει τη φιλοδοξία του για την ίδρυση εξελληνισμένου ασιατικού κράτους, ήλθε αντιμέτωπος με την πανίσχυρη τότε ρωμαϊκή αυτοκρατορία και πραγματοποίησε εναντίον της 4 πολέμους, που είναι γνωστοί ως Μιθριδατικοί Πόλεμοι.