Οι πρώτες ενδείξεις ανθρώπινης δραστηριότητας στην περιοχή των Ιωαννίνων εντοπίζονται από την Παλαιολιθική Εποχή (πριν 38.000 χρόνια). Αυτό έχει αποδειχθεί από τα λίθινα εργαλεία που βρέθηκαν στο σπήλαιο της Καστρίτσας. Ανασκαφές στο Κάστρο έχουν δείξει την παρουσία αρχαίου οικισμού και οχυρώσεων στους ύστερους κλασικούς-ελληνιστικούς χρόνους. Η οχύρωση υπήρχε στο δυτικό κομμάτι που ήταν πιο ευάλωτο ενώ στο ανατολικό υπήρχε προστασία εξαιτίας του γεωφυσικού ανάγλυφου. Πιθανόν υπήρχε ο οικισμός και στα παλαιοχριστιανικά χρόνια, συρρικνωμένος μέσα στα όρια του κάστρου. Με την εύρεση μιας επιτύμβιας ρωμαϊκής στήλης και μιας κεφαλής του Διονύσου,τα οποία βρέθηκαν στο Κάστρο, εκτιμάται ότι υπήρχε κατοίκηση και στους ρωμαϊκούς χρόνους. Δεν υπάρχουν όμως ευρήματα πρωτοβυζαντινών χρόνων.
Παλιότερα η δημιουργία των Ιωαννίνων αναγόταν στον αυτοκράτορα Ιουστινιανό, ο οποίος την οχύρωσε και μετέφερε κατοίκους από την Ευροία. Νεότερα αρχαιολογικά δεδομένα όμως έχουν καταρρίψει αυτήν την εκδοχή.
