Το 1912 άρχισε ο A’ Βαλκανικός πόλεμος. Τα βαλκανικά κράτη (Ελλάδα, Βουλγαρία, Σερβία και Mαυροβούνιο) κήρυξαν τον πόλεμο κατά της Τουρκίας. Ο ελληνικός στρατός κατέλαβε τη Θεσσαλονίκη στις 26 Οκτωβρίου 1912, τη στιγμή που έξω από την πόλη έφθαναν τα βουλγαρικά στρατεύματα και διεκδικούσαν επίσης την κυριαρχία σ’ αυτήν. Ακολούθησε το 1913 ο B΄ Βαλκανικός πόλεμος μεταξύ Ελλήνων και Σέρβων από τη μία και Βουλγάρων από την άλλη. Με τη συνθήκη του Βουκουρεστίου (10 Αυγούστου 1913) επισφραγίστηκε η ήττα της Βουλγαρίας και η Θεσσαλονίκη ενσωματώθηκε οριστικά στο ελληνικό κράτος.

Με την έναρξη του A’ Παγκοσμίου πολέμου η διένεξη μεταξύ του πρωθυπουργού Eλ. Bενιζέλου που επεδίωκε τη συμμετοχή της Ελλάδας στον πόλεμο στο πλευρό των συμμάχων της Aντάντ και του βασιλιά Κωνσταντίνου που επιθυμούσε μία ουδετερότητα ευνοϊκή για τις «Κεντρικές Δυνάμεις» της Γερμανίας και της Aυστρουγγαρίας, οδήγησε στο «Κίνημα της Εθνικής Αμύνης», που εκδηλώθηκε στη Θεσσαλονίκη. Ο Bενιζέλος ήρθε στην πόλη και σχημάτισε κυβέρνηση με το ναύαρχο Π. Kουντουριώτη και το στρατηγό Π. Δαγκλή και συμμετείχε στις επιχειρήσεις των συμμάχων. Η Ελλάδα χωρίστηκε ουσιαστικά στα δύο και επανενώθηκε μόνο μετά την εκθρόνιση του Κωνσταντίνου, τον Ιούνιο του 1917.

Στις 5 Αυγούστου 1917 η Θεσσαλονίκη γνώρισε μία από τις μεγαλύτερες καταστροφές της. Τεράστια πυρκαγιά κατέστρεψε το μεγαλύτερο μέρος της πόλης και επέφερε τεράστιες οικονομικές και υλικές ζημιές.

Με τη λήξη του ελληνοτουρκικού πολέμου του 1919-1922 και τη Μικρασιατική καταστροφή, περισσότεροι από 100.000 πρόσφυγες ήλθαν και εγκαταστάθηκαν στην πόλη, προσθέτοντας νέα προβλήματα, δίνοντας όμως και μία νέα πνοή με τα ήθη και τα έθιμα των Ελλήνων της Mικρασίας.

Η εξέγερση των καπνεργατών και του πλήθους των εργατικών σωματείων που την ακολούθησαν στις αρχές Μαΐου του 1936 καταγράφηκε στην ιστορία όχι μόνο της πόλης, αλλά συνολικά του εργατικού κινήματος στη χώρα μας, συμπληρώνοντας μία συνδικαλιστική παράδοση αιώνων που έχει η πόλη (Ησυχαστές, Ζηλωτές, Φεντερασιόν, Α. Μπεναρόγια). Η κορύφωση της εξέγερσης στις 9 Μαΐου και η καταστολή της στοίχισε τη ζωή σε 12 διαδηλωτές και ενέπνευσε το Γιάννη Ρίτσο να γράψει τον «Επιτάφιο».

Με την έναρξη του B΄ Παγκοσμίου πολέμου, η Θεσσαλονίκη βομβαρδίστηκε κατ’ επανάληψη και υπέστη πολλές καταστροφές. Η γερμανική κατοχή διήρκεσε από τις 9 Απριλίου του 1941 ως τις 30 Οκτωβρίου του 1944. Η απελευθέρωση βρήκε την πόλη υπό τον έλεγχο του Εθνικού Λαϊκού Απελευθερωτικού Στρατού (E.Λ.A.Σ.), που αποσύρθηκε απ’ αυτήν στις 17 Ιανουαρίου 1945.

Μετά τη λήξη του εμφύλιου πολέμου άρχισε μία ταχεία ανασυγκρότηση της πόλης, που άλλαξε οριστικά τη μορφή της. Μεγάλα οικοδομικά έργα και κτιριακές εγκαταστάσεις έδωσαν στην πόλη την όψη σύγχρονης μεγαλούπολης. Η Θεσσαλονίκη ανέπτυξε και πάλι μία πολύπλευρη οικονομική, εμπορική, πολιτιστική και καλλιτεχνική δραστηριότητα, ο πληθυσμός της αυξήθηκε με ραγδαίο ρυθμό και η πόλη κατέστη το πολιτικό, οικονομικό και κοινωνικό κέντρο της Βόρειας Ελλάδας.

Όμως η απότομη και εν πολλοίς άναρχη αυτή ανάπτυξη συσσώρευσε σειρά προβλημάτων στην πόλη (κυκλοφοριακά, περιβαλλοντικά, ποιότητας της ζωής κ.ά.), που τις δύο τελευταίες δεκαετίες έχουν αρχίσει να γίνονται ιδιαίτερα έντονα και που σήμερα ζητούν επιτακτικά την επίλυσή τους.