Στα προς αξιολόγηση θεραπευτικά πρωτόκολλα προτείνεται να εξετάζεται και η γενετική σύσταση ασθενών και υγειονομικού προσωπικού
***Παγκόσμια πρωτοβουλία μελέτης της γενετικής σύστασης ασθενών για να αποκαλυφθεί ποιος είναι πιο ευαίσθητος στη μόλυνση από τον κορωνοϊό, ή, η κρίση ως ευκαιρία ανάπτυξης εξατομικευμένων θεραπειών.
Κωνσταντίνος Τριανταφυλλίδης
Ομότιμος Καθηγητής Γενετικής και Γενετικής του ανθρώπου Τμήμα Βιολογίας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης
Περίληψη. Στην αξιολόγηση των κλινικών μελετών διάφορων θεραπευτικών πρωτοκόλλων θεραπείας της ιογενούς πνευμονίας Covid-19 που προβαίνει το Υπουργείο Υγείας θα πρέπει να ελέγχεται και η DNA σύσταση ασθενών, αλλά και του Υγειονομικού προσωπικού, ώστε να υπάρχει εξατομικευμένη (προσωποποιημένη) φαρμακοϊατρική αγωγή του κορωνοϊού. Ειδικότερα να εξετάζονται οι πολυμορφισμοί στα γονίδια ACE2, ABCB1, ABCC4, SLCO1A2, SLCO1B1, SLCO1B3, SLCO2B1, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, καθώς και γονίδια του ανοσολογικού συστήματος (Βλέπε και ανάρτησή μου, 28/3/2020).
Οι άνθρωποι, ανάλογα με τη γενετική τους σύσταση, δείχνουν ποικίλες αντιδράσεις στο ίδιο φάρμακο ή στην ίδια δοσολογία φαρμάκου. Κατά συνέπεια πολύ λίγα φάρμακα είναι αποτελεσματικά για όλους τους ανθρώπους. Από την άλλη, πολλά από τα συνταγογραφούμενα φάρμακα ενδέχεται να δημιουργήσουν ανεπιθύμητες παράπλευρες παρενέργειες, που σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσουν ακόμα και στοn θάνατο του ατόμου. Η διαφορετικότητα μεταξύ των ασθενών ως απόκριση στα φάρμακα έχει αποδειχθεί ότι οφείλεται σε διαφορές στη DNA σύσταση τους.
Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας πρόσφατα ανακοίνωσε μεγαλεπήβολο πρόγραμμα κλινικών δοκιμών σε όλον τον κόσμο, που ονομάζεται ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗ (SOLIDARITY), για να διαπιστώσει ποιο από τα 4 ελπιδοφόρα θεραπευτικά πρωτόκολλα θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της ιογενούς πνευμονίας COVID-19: Σε ένα από αυτά γίνεται χρήση ανθελονοσιακών φαρμάκων (χλωροκίνης και υδροξυχλωροκίνης). Η ελονοσία είναι λοιμώδης ασθένεια που προκαλείται από πρωτόζωα του γένους Πλασμώδιο (Plasmodium) που παρασιτούν στα ερυθροκύτταρα των οργανισμών. Η χλωροκίνη ως αποτελεσματικό ανθελονοσιακό φάρμακο αναστέλλει το ερυθροκυτταρικό στάδιο ανάπτυξης του πλασμωδίου. Από την άλλη έχει συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, που περιλαμβάνουν εμετό, πονοκέφαλο, αλλαγές στην όραση και μυϊκή αδυναμία, αλλεργικές αντιδράσεις, κλπ.
Η έκθεση του οργανισμού σε φαρμακευτικές ουσίες με τοξική δράση θα μπορούσε να οδηγήσει σε συσσώρευση και μεγάλη τοξικότητα αν ο οργανισμός δεν είχε τη δυνατότητα να τις απομακρύνει. Ευτυχώς οι άνθρωποι έχουμε τη δυνατότητα να προβούμε σε μεταβολισμό και να αποβάλλουμε φαρμακευτικές ουσίες σε σημαντικό βαθμό. Το κυτόχρωμα P450 αποτελεί, μια μεγάλη υπεροικογένεια πολλών ενζύμων, π.χ. CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, που διαδραματίζουν σπουδαίο ρόλο στο μεταβολισμό των ενδογενών ουσιών, περιβαλλοντικών τοξικών, καρκινογόνων ουσιών και ποικίλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Μελέτη, του 2017, απέδειξε την επίδραση του παραλλαγών του γονίδιου CYP2C8 (ομόζυγα άτομα με την κανονική παραλλαγή πέτυχαν μεγαλύτερη μείωση των γαμετοκυττάρων του Πλασμωδίου από ό,τι οι φορείς αλληλόμορφων χαμηλής δραστικότητας) στο ποσοστό κάθαρσης γαμετοκυττάρων σε ασθενείς υπό θεραπεία με χλωροκίνη. Η μελέτη δείχνει επίσης τον πιθανό ρόλο των γονίδιων CYP2C9 και CYP3A5 στη θεραπεία της ελονοσίας. Τα συνολικά, αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι οι γενετικές παραλλαγές στα γονίδια CYP2C8, CYP2C9, CYP3A5 ενδέχεται να επηρεάζουν τη θεραπεία της ελονοσίας με χλωροκίνη/πριμακίνη και θα πρέπει να αξιολογούνται για την αποτροπή της αναποτελεσματικής θεραπείας και των ανεπιθύμητων ενεργειών. Θεωρώ χρήσιμο οι υγειονομικοί εργαζόμενοι που θα λάβουν προφυλακτική αγωγή χλωροκίνης για να μη νοσήσουν σε περίπτωση που έρθουν σε επαφή με θετικό κρούσμα να εξετάζεται η γενετική τους σύσταση τουλάχιστον για τα γονίδια CYP2C8, CYP2C9, CYP3A5 για να αποφευχθούν ανεπιθύμητες παρενέργειες.
Σε άλλο δημοσίευμα* για να βελτιωθεί η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι γενετικές παραλλαγές επηρεάζουν τη θεραπεία της ελονοσίας με χλωροκίνη/πριμακίνη, διερευνήθηκε εάν οι πολυμορφισμοί στα γονίδια ABCB1, ABCC4, SLCO1A2, SLCO1B1, SLCO1B3 και SLCO2B1 σχετίζονται με την ανταπόκριση της θεραπείας της ελονοσίας που προκαλείται από το πλασμώδιο (Plasmodium vivax). Διαπιστώθηκε ότι φορείς της παραλλαγής SLCO1B1 * 14 εμφάνισαν χαμηλότερους ρυθμούς απομάκρυνσης γαμετοκυττάρων σε σύγκριση με φορείς των παραλλαγών SLCO1B1 * 1a και SLCO1 * 1b.
Φαρμακογενετικό διαβατήριο και κόστος. Η φαρμακογονιδιωματική δεν πρέπει να θεωρηθεί μόνο ως εργαλείο συγκράτησης του κόστους, αλλά μάλλον μια μέθοδος που θα φέρει προστιθέμενη αξία στην αποτελεσματική συνταγογράφηση φαρμάκων, γιατί επιτρέπει την επιλογή της κατάλληλης – σε εξατομικευμένο επίπεδο – θεραπείας, ώστε να επιτευχθεί το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα και από την άλλη μειώνει τις ανεπιθύμητες παρενέργειες του χορηγούμενου φαρμάκου με τελικό αποτέλεσμα τη βελτίωση της απόκρισης των ασθενών σε μια συγκεκριμένη φαρμακευτική θεραπεία.
*Βιβλιογραφία. Sortica V. et al. (2016). The effect of SNPs in CYP450 in chloroquine/primaquine Plasmodium malaria treatment. Pharmacogenomics 17: 1903-1911.
** Sortica V. et al. (2017). SLCO1A2, SLCO1B1 and SLCOB1 polymorphisms influences chloroquine and primaquine treatment in Plasmodium malaria. Pharmacogenomics 18: 1401-14911.
***Coronavirus: Worldwide genetics race to uncover who is most susceptible to Covid-19
Research efforts include looking at how easily coronavirus can enter cells and how the immune system respond
