Η Ηρακλειδών είναι ένας από τους παλαιότερος δρόμους της Αθήνας αφού υπήρχε από το 1778.
Το τμήμα εκείνο των τειχών της Αθήνας που χτίστηκε πάνω στο αρχαίο τείχος του Θεμιστοκλή έφτανε στον Άρειο Πάγο και μετά προς την οδό Ηρακλειδών. Εκεί βρισκόταν οχυρός πύργος και η πόρτα του Μανδαβίλη. Εκεί βρίσκονται ερείπια ενός οχυρωματικού πύργου κατασκευασμένου στα χρόνια του Ιουστινιανού. Σε κοντινή απόσταση σώζονται και άλλα ερείπια τειχών. Όπως στον αριθμό 50 της οδού Ηρακλειδών.
Τη δεκαετία του 1850 με την κατασκευή δρόμων γύρω από την Ακρόπολη, από εκεί περνούσε αρχικά το ιππήλατο, μετά ατμοκίνητο και αργότερα ηλεκτρικό τραμ. Στο πλακόστρωτο του σημερινού πεζόδρομου ακόμα φαίνονται τμήματα των γραμμών.
Στην γωνία Ηρακλειδών και Θεσσαλονίκης βρισκόταν το Πιλ-Πουλ. Λειτούργησε από το 1850 έως το 1930 και ήταν το μεγαλύτερο εργοστάσιο παραγωγής καπέλων στα Βαλκάνια. Το όνομά του το πήρε από τα αρχικά των λέξεων Πιλοποιία Πουλοπούλου. Σήμερα στεγάζει το Πολιτιστικό Κέντρο του Δήμου Αθηνών Μελίνα Μερκούρη.
Μαργαρίτα Δαλαμάγκα