Η πόλη των Τρικάλων είναι χτισμένη πάνω στην αρχαία πόλη Τρίκκα ή Τρίκκη, η οποία ιδρύθηκε γύρω στην 3η χιλιετία π.Χ. και ονομάστηκε έτσι από τη νύμφη Τρίκκη, κόρη του Πηνειού ή κατ’ άλλους του Ασωπού ποταμού. Η πόλη ήταν σημαντικό κέντρο της αρχαιότητας, καθώς εδώ έζησε και έδρασε ο Ασκληπιός, που σήμερα αποτελεί έμβλημα του Δήμου Τρικκαίων, ο οποίος ήταν και βασιλιάς της πόλης. Στην περιοχή υπήρχε μάλιστα ένα από τα σημαντικότερα και αρχαιότερα Ασκληπιεία της εποχής. Η πόλη φέρεται επίσης, με βάση τον “Κατάλογο Νηών” στην Ιλιάδα του Ομήρου να συμμετέχει στον Τρωικό πόλεμο στην πλευρά των Ελλήνων, με τριάντα πλοία και αρχηγούς τους γιατρούς γιους του Ασκληπιού Μαχάωνα και Ποδαλείριο. Η πόλη υπήρξε πρωτεύουσα βασιλείου κατά τη μυκηναϊκή εποχή και αργότερα αποτέλεσε κέντρο του κράτους της Εστιαιώτιδας που καταλάμβανε περίπου τη σημερινή έκταση του νομού Τρικάλων και περιγράφεται από το γεωγράφο Στράβωνα.