Το 21ο Δημοτικό Σχολείο Αγρινίου ιδρύθηκε το 1987 ως 6/θέσιο στην ίδια σχολική περιφέρεια της πόλης όπου λειτουργούσε ήδη το 3ο Δημοτικό Σχολείο, για να καλύψει τις αυξημένες ανάγκες της περιοχής. Από το 1987 έως το 2001 συστεγάστηκε με το 3ο Δημ. Σχολείο.

Από το 2001 στεγάζεται φιλοξενούμενο – χωρίς καταβολή ενοικίου – σε κτήριο του Οργανισμού Εργατικής Εστίας (και από το 2012 του ΟΑΕΔ, νυν ΔΥΠΑ), που βρίσκεται δίπλα στο 3ο Δημ. Σχολείο στη συμβολή των οδών Θυσίας και Παπαλέξη Δηματά.

Όλες οι αίθουσες και τα γραφεία του σχολείου βρίσκονται στον 1ο όροφο του παραπάνω κτηρίου. Ως προαύλιο χρησιμοποιείται ο αύλειος χώρος του 3ου Δημ. Σχολείου.