Σε τέσσερα πρόσφατα (12 Οκτωβρίου 2017) εντυπωσιακά άρθρα (που είναι ελεύθερα προσβάσιμα) στο κορυφαίο επιστημονικό περιοδικό Nature καταγράφονται (βλέπε HUMAN GENOMICS: Cracking the regulatory code, Nature 550, 190-191) συσχετίσεις ανάμεσα στη γενετική ποικιλότητα (ποικιλομορφία) και την έκφραση γονιδίων σε 44 ανθρώπινους ιστούς (Εικ. 1). Οι ερευνητές ταυτοποίησαν 1.000.000 γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν τη γονιδιακή έκφραση.

Τις τελευταίες δύο δεκαετίες έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην κατανόηση των μοριακών μηχανισμών που αποτελούν τη βάση των δυναμικών προγραμμάτων γονιδιακής ρύθμισης που κατευθύνουν την ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση και τη λειτουργία σε συγκεκριμένους κυτταρικούς τύπους. Η εξαιρετική πρόκληση είναι να κατανοήσουμε και τελικά να προβλέψουμε πώς οι γενετικές διαφορές μεταξύ των ατόμων συμβάλλουν σε συγκεκριμένα χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης της ευαισθησίας σε ασθένειες. Για τον σκοπό αυτόν, οι συγγραφείς τεσσάρων δημοσιευμάτων προσπαθούν να δώσουν απάντηση στο ακόλουθο ερώτημα. Πώς η ίδια ακολουθία DNA, που υπάρχει σχεδόν σε κάθε κύτταρο του σώματος, δημιουργεί διαφορετικούς ιστούς που έχουν ξεχωριστές λειτουργίες (Εικ. 2);

Η κοινοπραξία των ερευνητικών ιδρυμάτων (συμμετέχει και ο Έλληνας Καθηγητής Γενετικής Εμ. Δερμιτζάκης που εργάζεται στην Ελβετία, Εικ. 3)με τίτλο Γενότυπος – Γονιδιακή ΄Εκφραση στους Ιστούς (The Genotype-Tissue Expression Consortium = GTEx) στοχεύει να απαντήσει σε αυτό το ερώτημα χρησιμοποιώντας μια στρατηγική που ονομάζεται Χαρτογράφηση του Προσδιορισμού Ποσοτικών Χαρακτηριστικών (Expression Quantitative trait Loci = eQTL). Αυτή η τεχνική επιτρέπει στους ερευνητές να δημιουργήσουν έναν πλήρη κατάλογο συσχετίσεων ανάμεσα στη γενετική ποικιλότητα σε κωδικοποιητικές όσο και σε μη κωδικοποιητικές περιοχές) και τη γονιδιακή έκφραση σε 44 ιστούς σε εκατοντάδες άτομα. Είναι εντυπωσιακό ότι οι ερευνητές ταυτοποίησαν ήδη 1.000.000 γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν τη γονιδιακή έκφραση
Στο πρώτο δημοσίευμα (Genetic effects on gene expression across human tissue, Nature, vol. 450, 204-213), η ερευνητική ομάδα εκμεταλλεύτηκε το σύνολο των πολλών γενετικών δεδομένων της για να δείξει ότι η έκφραση σχεδόν όλων των γονιδίων στο ανθρώπινο γονιδίωμα επηρεάζεται από γενετικές παραλλαγές. Οι περισσότερες από τις παραλλαγές που επηρεάζουν την γονιδιακή έκφραση εντοπίζονται μέσα σε λίγες Kb από το συγκεκριμένο γονίδιο. Αυτές οι παραλλαγές είναι συνήθως τοποθετημένες σε γενετικές αλληλουχίες που τροποποιούν τη ρύθμιση μόνο ενός από τα δύο αντίγραφα του γονιδίου – για παράδειγμα διάφορα ρυθμιστικά στοιχεία (προαγωγείς, ενισχυτές και καταστολείς). Η κοινοπραξία εντόπισε επίσης εκατοντάδες γενετικές παραλλαγές, οι οποίες επηρεάζουν την έκφραση γονιδίων που βρίσκονται πιο μακριά ή ακόμα και σε διαφορετικό χρωμόσωμα. Αυτές οι παραλλαγές τυπικά μεταβάλλουν τη ρύθμιση και των δύο αντιγράφων ενός γονιδίου, για παράδειγμα επειδή κωδικοποιούν παράγοντες μεταγραφής ή μικρά RNAs. Πολλές από τις παραλλαγές που εξετάστηκαν διαπιστώθηκε ότι σχετίζονταν με ασθένειες. Αυτή η παρατήρηση καταδεικνύει τη χρησιμότητα μεγάλων μελετών γενετικών παραλλαγών για την ταυτοποίηση των γονιδίων και των βιοχημικών μονοπατιών που επηρεάζονται από γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με την εκδήλωση ασθένειας.
Στο δεύτερο δημοσίευμα (The impact of rare variation on gene expression across tissues, Nature, vol. 450, pp 239-243), οι συγγραφείς επέκτειναν τις αναλύσεις τους για να εξετάσουν ειδικά τις επιδράσεις των σπάνιων παραλλαγών στην έκφραση γονιδίων. Κάθε άτομο έχει δεκάδες χιλιάδες σπάνιων μη κωδικοποιητικών παραλλαγών, οι οποίες συχνά αγνοούνται σε κλινικό πλαίσιο και σε μελέτες ασθενειών. Οι συγγραφείς παρουσιάζουν μέθοδο που ενσωματώνει δεδομένα αλληλουχίας DNA και γονιδιακής έκφρασης από το ίδιο άτομο. Τα ευρήματά τους υπογραμμίζουν τη σημασία των σπάνιων παραλλαγών στον καθορισμό της γονιδιακής έκφρασης. Η στατιστική προσέγγισή τους θα μπορούσε τελικά να χρησιμοποιηθεί για να προβλεφτεί ποιες παραλλαγές DNA σε μεμονωμένα γονιδιώματα προκαλούν κυτταρικές αλλαγές που οδηγούν σε ασθένειες.
Στο τρίτο (Dynamic landscape and regulation of RNA editing in mammals, Nature, vol. 450, 249-254) και στο τέταρτο (Landscape of X-inactivation across human tissues, Nature, vol. 450, 244-248) δημοσίευμα η ερευνητική ομάδα διερεύνησε το πώς οι γενετικές παραλλαγές σχετίζονται με τη διαδικασία επεξεργασίας του RNA (από ετερογενές RNA μέχρι ώριμο RNA), καθώς επίσης με την απενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ (υπολόγισαν ότι το 23% των γονιδίων του χρωμοσώματος Χ παραμένουν ενεργά).
Συμπερασματικά, μπορούμε να πούμε ότι οι ερευνητές αποκωδικοποίησαν σε μεγάλο βαθμό το πώς οι γενετικές παραλλαγές επηρεάζουν τη γονιδιακή έκφραση.